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Polimorfismos Genéticos: Individualidade Bioquímica X Dieta
*Texto elaborado pela Nutricionista Viviane Sant’ Anna - Departamento Científico da VP Consultoria Nutricional.
Com o Projeto Genoma Humano e com poderosas ferramentas de biologia molecular, uma nova era na Medicina e na Nutrição vem sendo expandida, possibilitando o desenvolvimento de duas disciplinas emergentes de estudo, que envolvem a interação entre nutrição, genética e qualidade de vida, chamadas de Nutrigenômica e Nutrigenética (1).
A Nutrigenômica estuda a influência dos nutrientes sobre a expressão gênica. Já a Nutrigenética estuda o efeito da variação dos genes sobre a interação entre dieta e doença, com o objetivo de gerar recomendações dietéticas, levando em conta os riscos e os benefícios de dietas específicas para o indivíduo, de acordo com suas características genéticas. Ambas possuem um potencial facilitador na prevenção de doenças crônicas: a Nutrigenômica pela resposta da expressão dos genes em relação ao consumo de nutrientes e a Nutrigenética via uma abordagem individualizada na conduta dietética em um fenótipo específico associado a um polimorfismo genético (2).
Os polimorfismos são responsáveis pela resposta diferenciada a determinados nutrientes por um indivíduo e incluem, principalmente, os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP), que podem determinar a susceptibilidade de um indivíduo vir a ter alguma doença relacionada com a dieta, por exemplo, ou com alguns de seus componentes, bem como influenciar na resposta individual às modificações dietéticas e no estabelecimento dos níveis ótimos dos diversos componentes da alimentação (3).
Parte desta susceptibilidade pode estar relacionada a alguns polimorfismos de genes implicados no metabolismo de certos nutrientes, ativação metabólica e/ou destoxificação, o que estabelecerá a proporção da resposta positiva ou negativa dos componentes da dieta (4). A deficiência de nutrientes específicos também está relacionada à alterações no DNA. Isto pode ser observado, por exemplo, em mulheres portadoras de um polimorfismo gênico na enzima superóxido dismutase, que é dependente de manganês (5,6).
Outra enzima muito estudada por sua implicação na via de metilação do DNA é a metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), que tem um papel fundamental no metabolismo do ácido fólico (7,8). Ela apresenta vários polimorfismos (SNP) que têm sido amplamente estudados em relação a vários tipos de câncer e doenças cardiovasculares (9-11). Entre os polimorfismos mais estudados e que está relacionado com algumas doenças crônicas está o C677T, que troca citosina por timina, e determina outra mudança, na enzima de um aminoácido por outro (alanina por valina/ A222V). Esta mudança induz a síntese de uma enzima mais termolábil e com atividade enzimática reduzida e diretamente associada à incidência de câncer de esôfago, estômago, pâncreas e coloretal (12-14).
Estudos de genômica nutricional demonstram importantes associações de polimorfismos com alguns nutrientes, como a gordura, por exemplo. Na população geral foi demonstrado que a ingestão de gorduras é capaz de determinar o efeito de alguns polimorfismos (gene da lipase hepática e gene da apolipoproteína) no metabolismo de lipoproteínas. Assim como também, a associação da ingestão de gordura à presença dos componentes da Síndrome Metabólica (SM) é também modulada pela presença de polimorfismos específicos, como os do gene do proliferador de peroxissoma gama (PPAR-gama) (2).
Polimorfismos no gene da lactase podem ter implicações na oncogênese. A atividade da lactase está regulada geneticamente e associada ao polimorfismo C13910T. O genótipo 13910CC, associado a uma baixa atividade, parece estar relacionado ao aumento de risco de câncer coloretal em algumas populações (15,16).
O gene CYP2E1 tem a transcrição induzida pelo etanol e seu produto (desmetilase de dimetilnitrosamina) está envolvido no metabolismo oxidativo do próprio etanol, bem como de inúmeros carcinógenos ambientais - como compostos hidrofílicos de baixo peso molecular, nitrosaminas, benzeno, cloreto de vinila - e outros xenobióticos, como drogas medicamentosas (agentes anestésicos, isoniazida) e drogas ilícitas (cocaína). Assim, a indução do CYP2E1 pelo etanol pode interferir na ativação de carcinógenos que, por sua vez, podem atuar promovendo neoplasias em diversos órgãos (17).
Reszka e colaboradores (18) analisaram vários estudos publicados sobre a interação entre polimorfismos genéticos, dieta e risco de câncer e verificaram que o polimorfismo dos genes CYP2E1 induz o aumento da atividade enzimática e juntamente com o consumo de carne vermelha ou carne vermelha processada estão associados ao desenvolvimento de câncer coloretal. Além disso, o polimorfismo dos genes das enzimas glutationa-s-transferase a1 (GSTA1) levando a uma baixa expressão enzimática pode ser responsável pelo aumento do risco para o câncer mencionado, especialmente entre consumidores de carne vermelha bem passada.
Alguns autores mostram que indivíduos com variações nos alelos Lys23, Pro12 e no alelo T rs793146 dos genes KCNJ11, PPARG e TCF7L2, respectivamente, têm apresentado maior susceptibilidade a desenvolver diabetes tipo 2 (19,20).
Outros estudos revelam associação entre presença de polimorfismos e doenças intestinais inflamatórias. Török e colaboradores (21) avaliaram os polimorfismos dos genes DLG5 (113 G?A, 4136 C?A, e DLG5_e26), SLC22A4 (1672 C?T), e SLC22A5 (-207 G?C) em 625 pacientes com Doença de Crohn, 363 pacientes com colite ulcerativa e 1012 controles saudáveis. Eles verificaram que mutações no gene DLG5 aumentam a susceptibilidade a doença inflamatória intestinal e Doença de Crohn.
Esses estudos realizados, assim como pesquisas futuras são necessários para a elaboração de dietas personalizadas, visto que as variações gênicas apresentadas implicam na forma com a qual um indivíduo responde à dieta, a fim de diminuir o risco de doenças crônicas na população, como as citadas acima.
Referência Bibliográfica:
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Toxinas ambientais e a influência na saúde humana
*Texto elaborado por Renata Alves Carnauba - Departamento Científico da VP Consultoria Nutricional e Andréia Naves - diretora da VP Consultoria Nutricional.
Diariamente, entramos em contato com cerca de 60 mil compostos tóxicos. Nestes, podemos incluir medicamentos, metais tóxicos, aditivos alimentares, agrotóxicos, poluentes do ar, migrantes de embalagem e outros (1), conhecidos também como xenobióticos.
Sempre que o nosso organismo entra em contato com alguma toxina, inicia-se um processo de destoxificação, que visa a eliminação dessa substância; seja em nível celular ou orgânico. A destoxificação ocorre em todas as células, mas principalmente nas do fígado e do intestino(1).
As reações de destoxificação dão-se por um processo dividido em três fases. As reações de Fase I, também chamada de biotransformação ou bioativação, são realizadas por várias enzimas, e entre elas podemos citar o citocromo P450, que é o principal sistema enzimático responsável por este processo(2). Quando a toxina é biotransformada ela está na verdade sendo preparada para a reação de conjugação, conhecida também como fase II. As reações de fase II têm os objetivos de transformar as toxinas em moléculas passíveis de excreção e hidrossolúveis, além neutralizar sua possível reatividade (1). Após terem sido metabolizadas nas fases I e II, a ex-toxina, agora um metabólito excretável, será transportada para a circulação. Esta ação é realizada pela P-glicoproteína (Pgp), que transporta o metabólito para sua eliminação, seja nas vias biliares, tecido renal ou ainda no intestino, também chamada de fase III (3,4).
Existem muitas evidências que nos permitem afirmar que a nutrição influencia de forma determinante em como destoxificamos (1). Para a síntese do complexo enzimático P450, por exemplo, vários nutrientes são importantes, como ferro, cobre, zinco e vitamina B12 (5). Além desses, uma série de fitoquímicos presentes nos alimentos modulam reações do citocromo P450 e de conjugação (1).
A ingestão dietética de frutas e verduras é muito importante para esse processo, pois estes alimentos contém vitaminas, minerais, aminoácidos e fitonutrientes, que são cofatores necessários para as reações de fases 1 e 2, protegendo também contra o estresse oxidativo, inflamação e lesão mitocondrial induzida pelas toxinas. Especula-se que a composição desses alimentos seja, ao menos parcialmente, responsável por esses efeitos benéficos (5,6).
Dentre os alimentos mais eficazes para ajudar a destoxificação podemos citar as Brássicas, que inibem enzimas de fase I e aceleram enzimas de fase II, que determinam a destoxificação de compostos potencialmente tóxicos (7,8); a toranja (grapefruit), que possui a capacidade de modular as reações de fase I e II por meio da ação enzimática (9); o cúrcuma, que acelera enzimas de fase 2 e também possui capacidade de aumentar a atividade de reparo de DNA contra danos induzidos pelo arsênico (10); o chá verde, que estimula as reações de fase I e II através da ação enzimática, podendo aumentar em até 30 vezes uma das principais enzimas da reação de fase II; entre outros.
A toxicidade de diversos agentes tóxicos em seres humanos tem sido amplamente investigada, sendo relatado o aumento da incidência de disfunções do sistema endócrino de seres humanos. Estudos têm sugerido que a exposição a essas substâncias provoque possíveis alterações na saúde humana envolvendo o sistema reprodutivo, como câncer de mama e de testículo, endometriose e infertilidade, entre outros; além de distúrbios de comportamento e doenças auto-imunes (11,12).
Tais substâncias são chamadas de interferentes endócrinos. Interferente endócrino pode ser definido como substância química exógena, natural ou sintética que, mesmo presente em concentrações extremamente baixas, tem o potencial de causar efeitos adversos na saúde por interferir no funcionamento natural do sistema endócrino podendo causar câncer, prejudicar o sistema reprodutivo, entre outros (13,14). Embora banidas, muitas dessas substâncias ainda permanecem e permanecerão por muito tempo na natureza devido a sua alta estabilidade (14).
Existem diversas formas de contaminação por meio da cadeia alimentar em humanos. Exemplo disso são os agrotóxicos, migrantes de embalagens e contaminantes presentes em produtos de origem animal.
Os alimentos de origem animal geralmente são contaminados na fase da criação desses animais, em que é comum o uso de agentes anabolizantes nas rações, e que acabam sendo encontrados nos produtos derivados consumidos em quantidades permitidas pela legislação, desde que respeitadas as doses indicadas e o período de aplicação (1,11).
Embalagens plásticas podem conter constituintes inorgânicos os quais podem migrar para o alimento (15), apesar de ser uma migração pequena, a detecção dos efeitos biológicos na exposição em curto prazo não é possível de ser avaliada, entretanto, após longos períodos de ingestão, manifestações tóxicas sutis e de difícil detecção poderão ocorrer (1).
O rápido aumento de compostos químicos no ambiente coincide com o aumento da epidemiologia da obesidade nos últimos 40 anos. Além disso, evidências científicas sugerem que a exposição a certas toxinas que mimetizam a ação dos hormônios pode contribuir para o aumento da obesidade em humanos e modelos animais (16).
Tem sido mostrado que poluentes ambientais como POPs, pesticidas e bifenilas policlorinadas (PCBs) acumulam no tecido adiposo após a exposição. Foi evidenciada também que a exposição ao Bisfenol A (BPA) afeta o transporte de glicose no tecido adiposo e altera a funcionalidade endócrina dos adipócitos, sendo que em doses ambientalmente relevantes inibem a liberação de uma adipocitocina chave protetora contra a síndrome metabólica (16,17).
Evidências patológicas e laboratoriais sugerem que o arsênico, mercúrio, chumbo, POPs e possivelmente BPA, interagem com o funcionamento das células pancreáticas Langerhans, afetando consequentemente a produção de insulina (18). A exposição oral a baixas doses de mercúrio através de amálgamas dentárias, do consumo de peixes e vacinas, diminui os níveis plasmáticos de insulina e eleva assim a glicemia e a intolerância à glicose, além de aumentar o estresse oxidativo, induzir citocinas inflamatórias e promover lesão mitocondrial (6,18).
A determinação de uma quantidade de ingestão segura dessas substâncias não significa que sejam inócuas, e sim, que com os avanços tecnológicos tornou-se possível a não identificação de alterações significantes na saúde nos animais em que foram realizados os testes. Tem-se ainda que considerar as interações múltiplas entre os diferentes compostos tóxicos, que só ocorrerão dentro do organismo de cada um e serão metabolizados de forma única (1).
A maneira mais segura para a saúde seria a redução do consumo dessas substâncias, reduzindo o consumo de produtos industrializados e dando preferência aos alimentos orgânicos, que conferem maior proteção destoxificante, antioxidante e de fitonutrientes antiinflamatórios; reciclando e reutilizando materiais cuja decomposição no meio ambiente é lenta e fonte de liberação dos tais poluentes (11,16).
Referência Bibliográfica:
1- PASCHOAL, V.; NAVES, A.; FONSECA, A.B.B.L. Nutrição Clínica Funcional: dos princípios à prática clínica. 1 ed. São Paulo: VP editora, 2008.
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Síndrome do Glúten e alterações neurológicas
*Texto elaborado pela Nutricionista Barbara Rescalli Sanchez do Departamento Científico da VP Consultoria Nutricional
O glúten é uma proteína que pode trazer uma série de complicações a saúde humana. A mais conhecida é a doença celíaca (DC) que é uma intolerância permanente ao glúten, caracterizada por atrofia total ou subtotal da mucosa do intestino delgado proximal com conseqüente má absorção de alimentos, em indivíduos geneticamente susceptíveis. (1-4)
O diagnóstico da DC se tornou mais fácil com o desenvolvimento de marcadores sorológicos específicos para esta doença (5,6). Entretanto, são formas de rastreamento, sendo imprescindível ainda a realização de biópsia de intestino delgado (7).
Porém, estes métodos podem ser efetivos apenas para diagnosticar a DC, mas a doença celíaca, ou enteropatia sensível ao glúten, é apenas um aspecto de uma gama de possíveis manifestações de sensibilidade ao glúten. A sensibilidade ao glúten é uma doença auto-imune sistêmica com manifestações diversas e é caracterizada pela resposta imunológica anormal ao glúten ingerido em indivíduos geneticamente susceptíveis. (8)
O termo utilizado para classificar a sensibilidade ao glúten em indivíduos não celíacos é a “Síndrome do Glúten” (9), sendo que possíveis sintomas são: ataxia (10), eczema (11) e síndrome do intestino irritável (12).
Não há um mecanismo de ação completamente esclarecido para a Síndrome do Glúten, entretanto há uma hipótese em que o glúten poderia causar danos direta ou indiretamente às fibras nervosas que controla as funções do intestino, que levaria à sintomas neurológicos primários encontrados tanto na sensibilidade ao glúten quanto na doença celíaca. Sendo que o funcionamento de nosso organismo (sistema cardiovascular, intestino, bexiga, útero e glândulas) depende do sistema nervoso.
Esta relação entre glúten e sistema nervoso parece ser evidente visto que pacientes com doença celíaca apresentam alterações neurológicas (13,14). Dentre as manifestações neurológicas mais presentes estão: a hipotonia, atraso no desenvolvimento, distúrbios de aprendizagem, distúrbios de atenção e hiperatividade, enxaqueca, cefaléia, ataxia e desordens epiléticas (14,15)
Outros sintomas também são relatados na DC e na sensibilidade ao glúten como as alterações motoras gastrintestinais (retardo do esvaziamento gástrico, problemas de digestão de gorduras, inchaço, constipação e diarreia) (9,16,17),
Níveis elevados de IgG contra gliadina também foram relacionados com distúrbios comportamentais como cansaço, letargia, irritabilidade e perturbação do sono, além de refluxo gástrico. Sintomas estes que melhoram com a restrição do glúten (18).
Portanto, a restrição do glúten, pode servir como coadjuvante no tratamento de uma série de alterações neurológicas presentes não apenas em pacientes celíacos, mas também em indivíduos com sensibilidade ao glúten. Logo, o diagnóstico de pacientes com a Síndrome do Glúten é fundamental para um tratamento nutricional adequado e individualizado.
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Triptofano como precursor de serotonina cerebral
*Texto elaborado pela Nutricionista Barbara Rescalli Sanchez do Departamento Científico da VP Consultoria Nutricional
A serotonina é um neurotransmissor que possui receptores distribuídos por todo sistema nervoso central (1).
A síntese e liberação neuronal de 5-HT (serotonina) no cérebro dependem da concentração de triptofano livre no sangue e no cérebro, sendo que a degradação do triptofano, resulta em níveis mais baixos no sangue cerebral prejudicando a liberação de serotonina, o que é reforçada pela inflamação, gravidez e estresse. Os seres humanos que sofrem de inflamação e outras doenças somáticas acompanhado por baixos níveis de triptofano, apresentam distúrbios de comportamento social, aumento da irritabilidade e falta de controle. Portanto, há interesse em pesquisas de substâncias que possam aumentar os níveis cerebrais de serotonina, o que poderia ser útil em uma variedade de distúrbios psiquiátricos e sintomas associados com a baixa biodisponibilidade de triptofano (2).
Dentre as propostas estudadas, uma delas é a qualidade da alimentação e utilização de suplementação nutricional, já que a ingestão alimentar pode influenciar os níveis de serotonina cerebral e o humor (3).
A suplementação de L-triptofano em fórmulas infantis a base de soja em ratos mostrou aumento de concentração deste aminoácido e de serotonina no cérebro dos animais estudados, o que pode ter efeito na duração do sono e na evolução comportamental, o que deve ser ainda mais bem estudado (4).
Estudo realizados com ratos que foram suplementados com L-triptofano e L-valina mostrou que aminoácidos, em especial o L-triptofano teria a capacidade de potencializar a modulação serotonérgica (5).
Dietas contendo altos níveis de triptofano mostraram-se eficazes em manter o controle de componentes neuroendócrinos em animais submetidos ao estresse, além de melhorar a integridade gastrintestinal(6).
Meta-análise de ensaios realizados pelo Cochrane, envolvendo 64 pacientes, sugeriu que 5-HTP (forma de prescrição exclusiva pela classe médica) e de L-triptofano são melhores do que placebo no tratamento da depressão (7).
Entretanto, a biodisponibilidade do triptofano parece ser influenciada dependendo da fonte utilizada no suplemento oferecido. Estudo realizado com 18 voluntários saudáveis verificou que ao utilizar uma proteína hidrolisada rica em triptofano, o aumento cerebral deste aminoácido e da função da serotonina eram maiores quando comparados com a utilização de uma proteína intacta (alfa-lactoalbumina) ou do triptofano puro (8).
Portanto, dentre outras inúmeras intervenções nutricionais que existem para o controle e tratamento de desordens psiquiátricas a utilização do triptofano pode ser uma alternativa eficiente. Porém, como foi visto, não basta apenas oferecer fontes de triptofano e/ou utilizar a suplementação, é preciso também entender quais as formas de utilização que são possíveis para escolha da melhor forma biodisponível a fim de aprimorar os resultados na prática clínica.
Referência Bibliográfica:
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Leite na Saúde Humana
É comum a discussão de que nenhum mamífero consome leite (e muito menos de outra espécie) após a amamentação. Porém, mais que este argumento, é fundamental entender o processo de evolução da espécie e as reações fisiológicas que o leite desencadeia para chegarmos a uma conclusão sensata se este é um alimento inofensivo ou pode realmente trazer malefícios(1,2).
O consumo de lacticínios se tornou possível somente após a domesticação dos animais [6100 a 5500 anos atrás)(3), sendo que o leite é, portanto, um alimento relativamente recente na alimentação do ser humano (cujo genoma não sofreu alterações significativas nos últimos 11.000 anos(1,2,4-20)], o que explica o porquê de cerca de 75% da população adulta mundial apresentar hipolactasia após o desmame(1,21) [o que pode resultar em intolerância à lactose, que se caracteriza por diversos sintomas de ordem gastrointestinal(22) – como flatulência, cãibras intestinais, dor e inchaço abdominais, náuseas, vômitos e diarréia].
Além disso, há a questão de o leite ser um alimento potencialmente alergênico. Já foram identificadas mais de 25 frações protéicas alergênicas no leite de vaca, dentre elas, as mais alergênicas são: soro-albumina, gama-globulina, alfa-lactoalbumina, beta-lactoglobulina e caseína(23).
A alergia alimentar clássica é mediada pelo IgE, com prevalência de 6 a 8 % na infância24. Entretanto, a maior porcentagem de alergia alimentar ao leite de vaca é mediada pelo IgG, podendo desencadear sintomas de 2 horas a 3 dias após o contato com os alérgenos (reação tardia), sendo portanto, de difícil diagnóstico(25).
Diversos estudos comprovaram a relação de alergia tardia(25,26) principalmente ao leite de vaca com otite(27), dermatite, rinite(28), sinusite, bronquite asmática(29). amigdalite, obesidade(30), aumento da resistência à insulina, aumento na formação de muco, gastrite, enterocolite, esofagite, refluxo, obstipação intestinal(31), enurese, enxaqueca(32), fadigas inexplicáveis, artrite reumatoide(33), falta de concentração, hiperatividade (ADHD)(34), dislexia, ansiedade e até mesmo depressão(25).
Entretanto, as proteínas do leite também podem induzir sintomas associados à doença celíaca (doença autoimune caracterizada pela intolerância ao glúten) em alguns pacientes que têm esta intolerância(35).
Outros estudos já relacionaram também o consumo de leite de vaca com diversas alterações metabólicas como hiperinsulinemia e resistência à insulina(36,39) que é alteração metabólica encontrada como base de diversas patologias como diabetes tipo 2, hipertensão, dislipidemia, obesidade abdominal, estado pró-trombótico e síndrome do ovário policístico(40). Veja a comparação entre índice glicêmico e resposta insulinêmica de leite e derivados e o pão branco (Figura 1)41.
Estudo de revisão realizado por Melnik (2008)(42) propõe que o consumo da proteína do leite induz hiperinsulinemia pós-prandial, alterando a relação hormônio de crescimento/fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), com aumento constante dos níveis sanguíneos de IGF-1, que por sua vez está envolvido com a regulação do crescimento fetal, maturação das células-T no timo, crescimento, aparecimento de acne, aterosclerose, diabetes, obesidade, câncer e doenças neurodegenerativas. Ou seja, o consumo de laticínios poderia afetar a saúde humana nas diferentes fases da vida, promovendo o desenvolvimento de doenças crônicas.
Além deste fator, outra dificuldade encontrada são as embalagens dos leites. Em um estudo, foi observado que há migração de bisfenol A em latas de fórmulas infantis para o alimento, mesmo em temperatura ambiente, sendo que esta contaminação ocorre dentro do prazo de validade destes produtos(43), o que a longo prazo pode causar uma toxicidade que pode levar ao aparecimento de alterações metabólicas como: Puberdade precoce, Infertilidade, Esteatose hepática, Resistência à insulina, Diabetes, Obesidade(44).
Outros estudos também encontraram relação com câncer, principalmente de ovários(45-47), testículos(48) e próstata(49-50), doença de Parkinson(51-53), doenças cardiovasculares(54-56), artrite reumatoide(57), diabetes tipo (158-73), esclerose múltipla(74-78) e, inclusive, osteoporose(79-81), apesar de estudos de curto prazo referirem beneficio neste caso(82).
Portanto, o consumo do leite de vaca é algo que deve ser avaliado individualmente, considerando também os efeitos metabólicos desencadeados e não apenas a qualidade nutricional do mesmo, inclusive porque existem outras boas fontes de proteína e cálcio na alimentação humana.
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